儿童癌症是导致儿童死亡的重要因素，其中髓母细胞瘤（MB）是儿童最常见的恶性脑肿瘤。尽管通过手术切除、标准放疗和化疗等积极治疗手段，仍然无法改善高危MB患者的预后。因此，探索新的治疗方法变得尤为迫切。

免疫疗法的新兴前景

近年来，“免疫疗法”在为脑癌患者改善预后方面展现出广阔的前景。现有免疫治疗主要集中在T细胞的应用与激活，但其在脑肿瘤治疗中的应用却面临重大挑战。这些挑战主要来自于阻碍肿瘤内T细胞浸润和活化的免疫抑制微环境。在大多数脑肿瘤中，肿瘤相关的髓系细胞，特别是巨噬细胞，成为了免疫抑制的主要来源。

巨噬细胞的作用与挑战

肿瘤相关巨噬细胞通常表现为M2极化，分泌如白细胞介素10、转化生长因子-β和精氨酸酶1等免疫抑制因子，从而导致肿瘤的免疫逃逸。因此，开发有效的方法以重编程巨噬细胞，克服肿瘤对免疫治疗的耐药性，成为治疗小儿脑肿瘤的迫切需求。

放疗的潜力

放疗（RT）被广泛认为是一种可以刺激抗肿瘤免疫的“原位疫苗接种”疗法，其通过肿瘤细胞的裂解来释放免疫细胞可识别的肿瘤特异性抗原。研究显示，超高剂量率放疗（如FLASHRT，剂量率≥40 Gy·s^-1）不仅能提高治疗成功率，还能降低正常组织的毒性。因此，FLASHRT在治疗儿童脑肿瘤患者方面展现出良好的前景。

FLASH放疗对肿瘤免疫的影响

尽管FLASH放疗在正常组织中的毒性较低，但其对肿瘤免疫的影响尚不明确。通过使用髓母细胞瘤的基因工程小鼠模型，我们的研究表明，FLASH辐射能够刺激肿瘤巨噬细胞的促炎极化。单细胞转录组分析揭示，FLASH质子束辐射使巨噬细胞向促炎表型转化，并促进T细胞的浸润。此外，FLASH辐射在诱导条件下还能降低过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和精氨酸酶1的表达，从而抑制免疫抑制巨噬细胞的极化。

FLASH辐射的机制在于，它能够消除脂质氧化酶的表达和氧化低密度脂质的产生，降低PPARγ的活性，而标准辐射则会诱导以活性氧为依赖的PPARγ激活。令人欣喜的是，FLASH放疗还改善了嵌合抗原受体（CAR）T细胞的浸润和激活，使髓母细胞瘤对GD2CAR-T细胞疗法更为敏感。

因此，FLASH放疗在重编程巨噬细胞的脂质代谢方面发挥了重要作用，能够逆转肿瘤的免疫抑制状态。FLASH-CAR放射免疫疗法的联合应用，或将为实体瘤的治疗带来新的机遇。为了解更多生物医疗的研究进展，请关注我们最新的动态，而尊龙凯时将继续致力于推动这一领域的发展。